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内源性PACAP对氧致视网膜病变的保护作用

分子神经科学杂志（2021）引用本文

摘要

垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)是一种在包括视网膜在内的神经组织中具有营养和保护功能的神经肽。在此之前，我们已经证明玻璃体内给药PACAP可以维持早产儿视网膜病变(ROP)动物模型的视网膜结构。本研究的目的是通过检测内源性PACAP缺失和野生型小鼠ROP的发育，揭示内源性PACAP的功能。野生型和pacap敲除(KO)小鼠幼鼠在出生后第7天(PD)连续5天保持75%的氧气，然后在PD12天回到室内空气中发展氧诱导视网膜病变(OIR)。PD15时，动物接受视网膜电造影(ERG)评估视觉功能。在PD16上，采集眼睛进行免疫组化以确定视网膜中央无血管区域的百分比，或通过阵列试剂盒进行分子分析以评估血管生成蛋白，并通过western blot检测抗凋亡蛋白激酶B (Akt)的变化。与野生型相比，pacap缺陷OIR小鼠视网膜中央无血管区更大。ERG显示，与对照组相比，PACAP KO组的b波振幅明显降低。由于OIR，几种血管生成蛋白上调，11种不同的蛋白在PACAP缺乏的小鼠中显著增加，而western blot分析显示Akt磷酸化水平降低，提示缺乏PACAP的细胞死亡提前。这是第一个在OIR模型中检验PACAP内源性效应的研究。 Previously, we have shown the beneficial effect of exogenous local PACAP treatment in the rat OIR model. Together with the present findings, we suggest that PACAP could be a novel retinoprotective agent in ROP.

简介

早产可能伴随着影响未来生活质量的疾病，如早产儿视网膜病变(ROP)。视网膜极度不成熟和视网膜血管化不完全的早产儿暴露在交替氧浓度下，这引发了新的异常血管的形成。这些脆弱的血管会进入玻璃体腔内，在最严重的情况下会导致出血和视网膜脱离。尽管有先进的新生儿护理和目前的治疗策略，ROP仍然是可预防的儿童视力障碍的主要原因。因此，有必要借助广泛应用的氧致缺血性视网膜病变(OIR)动物模型开发新的治疗药物。

垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)是一种38个氨基酸的多效肽，可作为神经递质、神经调节剂和神经营养因子(Nakamachi等。2011；Ciranna和Costa2019；Johnson等人。2020；Gargiulo等。2020)．PACAP通过调节各种生理过程对神经系统和外周器官持续发挥保护作用(Martinez-Rojas et al。2021；野中等人。2020；托特等人。2020)．该肽通过激活MAPK/ERK信号级联参与自噬。2020)，通过各种营养和血管生成因子影响细胞分化(Maugeri et al。2018)，调节细胞迁移(Maugeri et al。2016)，增强运动神经元活力(Bonaventura等。2018)，并显示在胶质瘤细胞中具有抗增殖作用(D 'Amico et al。2013)．

根据Nakamachi及其同事和我们的团队(Atlasz et al.)的研究，PACAP在视网膜对缺氧、机械和化学损伤的保护作用也可以观察到。2016；Nakamachi等人。2012；达米科等人。2021)．PACAP在糖尿病视网膜病变中也具有神经保护作用。2021)．我们最近发现玻璃体内注射PACAP对大鼠OIR模型的血管改变具有潜在的积极作用(Kvarik等。2016)．

通过PACAP基因缺陷小鼠，探讨了内源性PACAP的作用。这些小鼠表现出一些发育和行为上的改变，包括神经行为、骨骼和牙齿发育的改变。2017；Fulop等人。2019 b；Jozsa等人。2018)，矛盾的年龄依赖性压力行为(Biran et al。2020)，并改变光的反应(Riedel et al。2020)．PACAP强大的神经和一般细胞保护作用主要是由于其抗凋亡、抗氧化和抗炎作用(sole - tarres等。2020；托特等人。2020)．由于在缺乏pacap的动物中缺乏这些保护作用，在不同的外周损伤中观察到易损性增加和病理反应，如肾缺血、愈伤组织形成和心肌病(Jozsa等。2019；Mori等人。2010；Reglodi等人。2012)和神经系统损伤，如脊髓损伤、缺血和神经退行性变(Armstrong et al。2008；Maugeri等人。2020；Ohtaki等。2006；Tsuchikawa等。2012)．肽的这种内源性保护作用也在颈动脉闭塞引起的视网膜损伤中得到证实(Szabadfi等。2012)．研究发现，与野生型小鼠相比，PACAP基因缺陷小鼠的视网膜细胞损失和视网膜层减少程度更高。这可以通过外源性PACAP治疗抵消(Szabadfi等。2012)．同样，在内毒素引起的视网膜炎症中也观察到敏感性的增加(Vaczy等。2018)．在PACAP敲除(PACAP KO)小鼠中，保护因子水平更大程度地下降，而炎症细胞因子增加更强烈，同时标记穆勒胶质细胞激活(Vaczy等。2018)．由于PACAP的保护作用与衰老过程有关，因此，缺乏PACAP的小鼠也表现出加速衰老(Reglodi et al。2018年,一个)．在PACAP KO小鼠中发现系统性淀粉样变加速和氧化应激标记物水平升高。2010；Reglodi等人。2018 b)．在眼睛中，与年龄相关的泪腺功能丧失和视网膜老化加速已经被描述过(Kovacs-Valasek等。2017；Nakamachi等人。2016)．这些结果清楚地表明，内源性的PACAP作为一种应激反应肽，对不同视网膜损伤的保护是必要的。本研究的目的是调查是否PACAP也能在早产儿视网膜病变模型中发挥类似的内源性保护作用。我们观察到缺乏PACAP的视网膜病变小鼠血管化恶化，细胞因子平衡紊乱，细胞保护机制降低，视觉功能紊乱。这些结果表明，在视网膜病变模型中，内源性PACAP是保护机制的一部分。

材料与方法

动物

小鼠从佩克斯大学(匈牙利佩克斯)医学院动物设施维持的繁殖群中获得。实验采用野生型和纯合子pacap缺陷小鼠。如前所述，产生和维持CD1背景下的pacap缺陷小鼠(Hashimoto等。2001，2009）;它们与CD1品系回交了十代。每个哺乳的母鼠和它们的幼崽被安置在单独的笼子里，在12/12小时的光/暗周期下自由进食和饮水。动物的安置、护理和实验程序的应用符合Pecs大学批准的伦理指南(BA02/2000-31/2011)和国家动物研究伦理委员会、欧洲共同体理事会(86/609/EEC)的指示，以及ARVO关于在眼科和视觉研究中使用动物的声明。

实验设计

诱导视网膜病变，野生型(OIR-Wt，n= 15)和pacap缺乏(OIR-KO，n= 14)幼崽和它们的哺乳母亲被放置在由氧传感器(ProOx 110, Biospherix Ltd.， NY, USA)提供的氧舱中，以监测和保持从PD7到PD12之间75%的持续氧浓度。然后，他们回到室内空气直到PD16。两种基因型对照凋落叶(con - wt，n= 15, con - ko，n= 15)在整个实验过程中在室内空气中饲养。

Electroretinography

每组中的一些动物(con - wt，n= 4, con - ko，n= 3, OIR-Wt，n= 3, oir-ko，n= 4)接受视网膜电造影(ERG)检查，评估PD15在夜间黑暗适应后的视觉功能。按照Danyadi及其同事先前描述的方法进行了测量。2014)．短暂地，全身麻醉后，用0.5%环戊酸酯(humapain - TEVA, TEVA Ltd.，匈牙利)扩大瞳孔，局部麻醉用0.4%羟布鲁卡因(Humacain-Teva, TEVA Ltd.，匈牙利)滴眼液。ERGs是由角膜中心的表面电极记录的，在眼睛之间皮下放置一个负极，在背部皮下插入一个接地电极。对闪光(5.0 cd/m)的响应2， 0.25 Hz, 503 nm绿色LED灯)进行预放大，放大，并通过A/D转换器(Ratsoft-Solar Electronic)记录。用A/D转换器软件对响应进行平均。所选参数采用OriginPro 2016软件(OriginLab公司，MA, USA)测量，方差齐性检验(STATISTICA, StatSoft Inc.， OK, USA)后采用Fisher事后检验的方差分析方法进行统计分析。

免疫组织化学

按照Connor及其同事先前描述的方法进行了隔离素免疫组化染色。2009)．短暂地，在P16±1麻醉后，取下眼睛，立即放入4% PFA室温固定。1 h后，PBS冲洗眼睛3次，在解剖显微镜下分离视网膜。用500 μ l荧光分离蛋白溶液(来自Griffonia simplicifolia的isolectin GS-IB4, Alexa Fluor 568偶联物;将Thermo Fischer Scientific Inc.， MA, USA)添加到分离的视网膜上。在室温下的凝集素溶液中摇晃一夜后，视网膜在PBS中冲洗三次。最后，切开4个切口，将视网膜压平在显微镜载玻片上，并用带有安装介质的盖玻片覆盖(Fluoromount, Sigma-Aldrich Co.， MO, USA)。数码照片使用尼康Eclipse 80i荧光显微镜(尼康，梅尔维尔，纽约，美国)拍摄。

血管形态评估

一名训练有素的盲人观察员评估了中心无血管视网膜区域的比例和血管密度。测量由Adobe Photoshop CS6 (Adobe Systems Inc.， CA, USA)和ImageJ软件(美国国立卫生研究院，Bethesda, MD, USA)完成。对中央无血管性视网膜进行了勾画和测量，并给出了其占整个视网膜的百分比。血管密度通过标记出完整视网膜中的所有血管，并将它们的部分分配给整个血管化区域来计算。

结果以平均值±SEM表示。统计分析采用Levene’s后的独立t检验F-使用STATISTICA软件(StatSoft Inc.， OK, USA)检验方差相等性。

血管生成阵列分析

在PD 17±1安乐死后，摘除眼球，小心分离视网膜，快速冷冻于干冰中。用半定量小鼠血管生成阵列试剂盒(R&D Systems, Bio-Techne Ltd.， MN, USA)从聚集的组织匀液中研究血管生成蛋白。在这些阵列中，样本蛋白质与选定的捕获抗体结合在硝化纤维素膜上。试剂盒包含测量所需的所有缓冲液、检测抗体和膜。按照制造商协议的描述执行阵列。简而言之，将膜封闭1小时并在室温下加入检测抗体鸡尾酒1小时后，将膜与1.5 ml组织匀浆在2-8°C的摇动平台上孵育一夜。用缓冲液洗涤三次后，将膜与辣根过氧化物酶偶联链霉亲和素室温孵育，暴露于化学发光检测试剂中形成x射线膜。数组重复了两次。为了进行数据分析，扫描薄膜，通过眼控选择感兴趣的蛋白质，用ImageJ软件测量平均像素密度，并归一化到参考点。为了比较不同组血管生成谱之间可能存在的差异，我们确定了所选点的相对密度变化。 Only those proteins are represented, which showed at least a 1.3-fold change.

Western Blot分析

在western blot实验中，每组使用4个视网膜的组织匀浆。冷冻组织用Ultra-Turrax和Potter均质器在150 μl裂解缓冲液(50 mM Tris, 50 mM EDTA, 0.5%蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)和0.5%磷酸酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)， pH = 7.4)中均质。根据制造商的说明，对匀浆进行超声处理，并用DC™蛋白质检测试剂盒(Bio-Rad)测定蛋白质浓度。组织裂解液在Laemmli缓冲液中稀释，煮沸5分钟，离心(13300 rpm, 10分钟)，用清上清进一步研究。用SDS-PAGE分离组织提取物，蛋白质负载为20 μg/lane，转移到硝化纤维素膜上。用5%的脱脂干牛奶蛋白tris缓冲盐水(TBS)和0.1%的Tween阻塞细胞膜，与抗akt(编号9272)、抗akt1 Ser473(编号9271)抗体(均来自Cell Signaling Technology)在4℃下以1:1000稀释过夜。二抗为辣根过氧化物酶偶联山羊抗兔IgG。过氧化物酶标记用Pierce ECL Western Blotting Substrate (Thermo Scientific)检测系统进行可视化。用ImageJ软件对印迹条带强度进行定量分析。点的像素体积归一化到内部控制。 Data are represented by pixel density in arbitrary units. Statistical analysis was performed by ANOVA test with Fisher’s post hoc analysis after test for homogeneity of variance using STATISTICA software (StatSoft Inc., OK, USA).

结果

血管形态学

PD16时，室内空气饲养的PACAP野生型和KO组幼鼠视网膜血管达到ora serrata，未见无血管区或异常血管形成(图。1)．在OIR组中，视网膜中央形成无血管区。无血管区占整个视网膜面积的比例，OIR-KO小鼠为10.77±0.16%，OIR-Wt小鼠为4.22±0.37%，差异有统计学意义(p< 0.000001)(图;2)．OIR-Wt与OIR-KO小鼠血管密度无显著差异(分别为27.31±2.77 vs 29.77±3.46%);p= 0.59)。

图1
图1

小鼠视网膜代表性图片，可视化视网膜血管系统。氧致视网膜病变(OIR)以黄色区域表示。PACAP缺乏影响视网膜病变的程度;对照组动物的视网膜在PD16上血管化完全

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图2
figure2

视网膜病变小鼠视网膜无血管区百分比(%)用平均值±SEM表示。缺乏pacap的小鼠视网膜中央无血管区更大。＊＊＊p< 0.000001

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Electroretinography

小鼠在PD15上进行夜间黑暗适应后，通过ERG检查评估其视觉功能。对照组和OIR野生型组之间的波无显著差异。与OIR-Wt组相比，OIR-KO组显示Muller细胞去极化的b波振幅明显降低(图1)。3.A). OIR-KO小鼠的平均振荡电位振幅高于OIR-Wt小鼠(图1)。3.B)。

图3
图3

测量含氧视网膜病变(OIR)的PACAP野生型(Wt)和敲除型(KO)小鼠的视网膜电图振幅。b波的振幅一个平均振荡势B在夜间黑暗适应后测量PD15。数值表示为平均值±SEM， *p< 0.05

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血管生成的数组

使用半定量血管生成阵列共检测了53种血管生成相关蛋白(图。4作为OIR的结果，9种血管生成因子(即CYR61, ADAMTS-1, IP-10，骨桥蛋白，增殖素)在野生型小鼠中被上调(图。5B).在伴有视网膜病变的pacap缺陷小鼠的视网膜中，我们观察到共11个以上的因子增加，包括与细胞外基质重组(即MMP-3、MMP-8)、炎症(即IL-10、IP-10)和生长因子(即FGF-7、IGFBP-1、PIGF-2)相关的蛋白，以及4个蛋白的减少，如CXCL-16、Endoglin、内皮素-1和Serpin E1，也称为纤溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1)。5C).在对照条件下，KO动物中很少有蛋白(内皮素-1、IGFBP-1、IP-10)发生改变(图1)。5一个)。

图4
装具

一个代表性的面板显示来自对照(I)、对照- pacap缺陷(II)、野生型OIR (III)和pacap缺陷氧致视网膜病变(IV)的匀浆细胞因子阵列。B表格显示了每个方框中检查的细胞因子

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图5
figure5

血管生成相关蛋白的半定量分析。对照组pacap缺陷视网膜中表达的促血管生成和抗血管生成因子一个或野生型氧致视网膜病变(OIR)B或缺乏pacap的OIR小鼠C柱状图显示了与对照野生型或OIR野生型小鼠相比超过30%的相对变化。该结果是基于两个独立的测量

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Western Blot分析

对照组KO小鼠抗凋亡Akt磷酸化水平无变化。在野生型视网膜病变动物(OIR-Wt)中检测到Akt的强烈激活，而视网膜病变KO小鼠(OIR-KO)的结果显示Akt的磷酸化水平显著降低(图1)。6A、B)。

图6
figure6

在小鼠视网膜PD16上测定AKT的激活。总蛋白(非磷酸化)作为加载对照。代表的屁股一个条形图B给出了量化的印迹。柱状图表示像素密度的平均值±SEM;*表明PACAP敲除氧诱导视网膜病变(OIR-KO)与野生型(OIR-Wt)小鼠之间存在显著差异(p= 0.027)

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讨论

改善围产期护理可提高极低出生体重早产儿的存活率。这些早产儿有发生早产儿视网膜病变的风险，这种疾病会导致不同程度的视力障碍或眼部问题。据估计，全球体重低于1500克的婴儿ROP发生率约为30% (Cavallaro等。2014)．目前的治疗方案可能会在轻度病例中阻止疾病的发展，但真正的治疗方法仍有待发现。动物模型可以模拟ROP的发展和特征，因此它们有助于研究潜在的视网膜保护剂，如PACAP。其强大的神经保护和神经营养作用已在几种视网膜病理中得到很好的描述。外源性应用PACAP可减轻味精引起的视网膜兴奋性毒性损伤(Atlasz等。2009；Tamas等人。2004)、缺血性视网膜病变(Atlasz等。2007；2010)和紫外线引起的视网膜变性(Atlasz等。2011)．此前，我们已经证明，在出生后的前2周内，三次玻璃体内PACAP给药可改善新生大鼠ROP模型中的视网膜病变(Kvarik et al。2016)．

在本研究中，我们利用已建立的早产儿视网膜病变小鼠模型，在缺乏内源性PACAP的小鼠的帮助下，评估缺乏PACAP对视网膜病变的影响。在这里，我们首先展示了KO小鼠的视网膜平置在PD 16上显示了中央无血管区域的显著增加，这表明PACAP缺乏导致了一种更严重的视网膜病变。功能性视网膜电造影检查进一步证实了这一假设，在视网膜病变的pacap缺陷小鼠中，反映双极和三级视网膜细胞活性的b波振幅下降。

一些研究描述了在生理条件下，与野生型相比，PACAP KO小鼠的大体形态没有显著差异(Kovács-Valasek等。2017；Szabadfi等人。2012；Vaudry等人。2005)．然而，在神经系统中观察到轻微的生化、突触和超微结构改变，涉及轴突树突、髓鞘形成过程、内耳结构和小脑迁移(Allais等。2007；Tamas等人。2012；文森特等人。2011；Yamada等人。2010)．从缺乏pacap的小鼠中获得的数据证明，缺乏这种神经肽会导致对应激源的脆弱性增加。PACAP KO小鼠表现出更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎病理，周围神经损伤轴突再生延迟，脑缺血梗死面积增加(Armstrong等。2008；Chen等人。2006；Nakamachi等人。2010；Tan等人。2009)．最近的研究表明，PACAP KO动物表现出早发性和更广泛形式的全身各器官系统性淀粉样蛋白沉积(Reglodi等。2018 b)，缺乏PACAP使关节软骨结构更容易退化(Szegeczki等。2019；Lauretta等人。2020)．与野生型小鼠相比，pacap缺陷小鼠也表现出加速的听力损伤(Fulop等。2019年,一个)．内源性PACAP的保护作用也被描述在视网膜毒性、缺血性、代谢性和炎症性病变中(Kawaguchi等。2010；Szabadfi等人。2012；Vaczy等人。2018)．Endo和同事已经证明，即使部分缺乏内源性PACAP，也会导致毒性神经元损伤的加重。他们已经表明，玻璃体内注射NMDA 7天后，与野生型小鼠相比，PACAP杂合子小鼠的视网膜神经节细胞数量显著减少(Endo et al。2011)．在短暂性视网膜缺血的小鼠模型中，Szabadfi等人报道，与野生型小鼠相比，pacap缺陷小鼠在缺血10分钟后，再灌注2周后，视网膜各层受到更严重的损伤(Szabadfi等人)。2012)．最近，Vaczy和同事发现腹腔内注射脂多糖(LPS)导致PACAP KO小鼠的眼部炎症明显更严重，抗凋亡蛋白激酶B (pAkt)水平下降，sICAM-1、JE和TIMP-1细胞因子表达高于野生型小鼠(Vaczy等人)。2018)．保护蛋白谱的变化与一般观察到的pacap诱导的神经元损伤的蛋白质组学和转录组学变化一致(Rivnyak et al。2018)．此外，在缺血性视网膜病变模型中使用PACAP和PACAP衍生物滴眼液被发现在通过眼屏障时具有视网膜保护作用(Atlasz et al。2019；Werling等人。2016，2017)．这些结果与我们的观察结果一致，即在常氧条件下，视网膜血管发育没有明显的形态畸变，但在高氧损伤5天后，PACAP缺陷小鼠的视网膜中央无血管区域明显大于野生型小鼠。

PACAP的保护作用机制已被广泛研究，主要是在神经系统和视网膜。研究表明，PACAP影响抗凋亡通路，如ERK、CREB、Bcl-2、Bcl-xl和Akt，同时抑制谷氨酸诱导的新生大鼠视网膜损伤中的促凋亡蛋白，如caspases和Bad (Racz et al。2006，2007)．在大鼠视网膜低灌注模型中，研究PACAP注射后MAPKs和Akt信号通路的变化。研究表明，PACAP处理导致磷酸化Akt水平显著升高(Szabo等。2012)．研究还表明，PI3K抑制剂LY294002可通过下调PI3K/AKT-VEGF通路抑制视网膜新生血管(Di and Chen2018)．在兴奋性毒性视网膜损伤和其他缺血/再灌注病变中也有同样的观察报告(May等。2010；Racz等人。2008)．Vaczy等人在其视网膜炎症模型中进一步加强了内源性PACAP通过Akt信号通路的抗凋亡作用。他们报告了lps注射的PACAP KO小鼠与野生型小鼠相比pAkt水平的降低(Vaczy等。2018)．我们的western blot结果与这些发现相一致。我们观察到，在野生型视网膜病变小鼠中，Akt的磷酸化状态显著增加，而在缺乏pacap的视网膜病变小鼠中，Akt的磷酸化状态显著降低。这表明细胞凋亡保护机制受到干扰，导致在PACAP缺乏的情况下更易受伤害。

这些数据表明，内源性PACAP在视网膜病变模型中具有保护作用，视网膜病变主要与视网膜血管化障碍有关。糖尿病视网膜病变和ROP在发展过程中具有共同的特征。视网膜组织缺氧的情况会改变反应的连锁反应，导致新的异常血管的形成。这一过程中的关键因素是缺氧诱导因子家族(HIFs)的成员和随之而来的VEGF表达。PACAP对糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿(DME)的保护作用已在各种研究中得到证实。单剂量玻璃体内注射PACAP可降低糖尿病大鼠模型中炎性细胞因子Il-1B的表达，下调VEGF及其受体的表达(D 'Amico et al.)。2017 b)．外血视网膜屏障(BRB)紧密连接的破坏是DME发生的主要原因。Scuderi及其同事认为，PACAP可以维持外部BRB的完整性，因为它能够抵消在高血糖和炎症环境中培养的ARPE-19细胞的细胞连接蛋白损伤(Scuderi等。2013)．

由于其良好的效果，基于PACAP/ vip的药物开发已经启动。其中一种药物是达维努肽(NAP)，它是一种由活动依赖性神经保护蛋白(ADNP)衍生的8个氨基酸分子(Belokopytov等人)。2011；杰勒等人。2008)．在糖尿病大鼠中研究了其对视网膜病变的有益作用，其中眼内注射NAP通过MAPK/ERK途径减少凋亡细胞死亡(Scuderi et al.)。2014)，降低HIF和VEGF水平(D 'Amico et al。2017年,一个)，并下调IL-1B (D 'Amico et al。2019)．与PACAP类似，NAP改善了外部BRB的完整性，并调节了暴露于高血糖-炎症或高血糖-缺氧损伤的ARPE-19细胞中凋亡基因的表达(D’amico et al.)。2018，2019)．

我们的结论是，PACAP是内源性保护机制的一部分，缺乏它会导致视网膜病变更严重的紊乱。

数据可用性

本研究中提供的数据可向通讯作者索取。

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下载参考

资金

开放获取基金由Pécs大学提供。本研究得到国家研究、发展与创新基金FK129190、K135457资助;国家脑研究计划NAP2017-1.2.1-NKP-2017-00002;mta - tki - 14016;PTE AOK-TANDEM;2.3.2 ginop - - 15 - 2016 - 00050“PEPSYS”;efop -操作- 16 - 2017 - 00008;efop - 3.6.3 - 00009;efop 3.6.1 - 16 - 2016 - 00004;efp -3.6.3—00008，“神经炎症在神经退行性变中的作用:从分子到临床”; and Higher Education Institutional Excellence Programme of the Ministry of Human Capacities in Hungary: 20765/3/2018/FEKUTSTRAT, 2020-4.1.1-TKP2020 - FIKP III. Project no. TKP2020-IKA-08 has been implemented with the support provided from the National Research, Development and Innovation Fund of Hungary, financed under the 2020-4.1.1-TKP2020 funding scheme.

作者信息

从属关系

  1. 解剖系，MTA-PTE PACAP研究团队，佩克斯大学医学院，佩克斯，匈牙利

    Timea Kvarik, Dora Reglodi, Dora Werling, Alexandra Vaczy, Petra Kovari, Edina Szabo和Tamas Atlasz

  2. 匈牙利佩克斯市佩克斯大学医学院妇产科

    Timea Kvarik, Tibor Ertl & Judit Gyarmati

  3. 匈牙利佩克斯大学医学院生物化学和医学化学系

    Krisztina Kovacs

  4. 分子神经药理学实验室，大阪大学药学院，日本大阪

    仁桥本

  5. 匈牙利佩克斯大学运动生物系

    Tamas Atlasz

作者
  1. 赈灾发言人Timea Kvarik
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  2. 多拉Reglodi
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  3. 多拉Werling
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  4. 亚历山德拉Vaczy
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  5. 佩特拉Kovari
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  6. 埃迪娜。萨博
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  7. Krisztina Kovacs
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  8. 仁桥本
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  9. 同业拆借Ertl
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  10. Judit Gyarmati
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  11. Tamas Atlasz
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相应的作者

对应到Tamas Atlasz．

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伦理批准

动物的安置、护理和实验程序的应用均符合Pecs大学批准的伦理指南(BA02/2000-31/2011)。

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引用本文

卡里克，T.，雷格洛迪，D.，韦林，D.。et al。内源性PACAP对氧致视网膜病变的保护作用。神经科学J(2021)。https://doi.org/10.1007/s12031-021-01846-2

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关键字

  • 视网膜
  • PACAP
  • 敲除
  • 罗普
  • 神经保护